周期性发热，属于自身炎症性疾病，其特点是出现看起来无诱因的炎症发作（如，没有呼吸道前驱症状），不伴有自身抗体或自身反应性T细胞水平升高。周期性发热包括不常见感染（准确称回归热）、恶性肿瘤、癌前状态（Schnitzler综合征）、周期性中性粒细胞减少症、全身型幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA）、成人期发作的Still病（adult-onset Still‘s disease, AOSD）、家族性地中海热、TNF受体-1相关的周期性综合征、高免疫球蛋白D综合征和隐热蛋白相关周期综合征等。

如果患儿生长发育正常，生病也没有影响发育，且无已知遗传缺陷疾病，最常见的是儿童周期性发热-阿弗他溃疡-咽炎及淋巴结炎（Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, and Adenopathy, PFAPA综合征）。尽管上述其他疾病也属于周期性发热综合征，但是除了PFAPA之外，大多数情况下发热都为发作性和复发性，而非真正的周期性。

PFAPA综合征表现为周期性发热伴阿弗他溃疡、咽炎伴扁桃体炎渗出及淋巴结肿大。

■ 发热：可能在发热前一天，出现不适、易激惹、咽痛及阿弗他口腔溃疡等前驱症状。发热多表现为高热，持续时间多在一周以内。

■ 阿弗他溃疡：40%-70%会在发作间期发生阿弗他溃疡，有时候可能溃疡较小，容易被忽略。

■ 咽炎和淋巴结肿大：发热时伴有扁桃体渗出的咽炎以及颈部淋巴结肿大。

■ 其他：美国注册登记系统及报道中，45%-60%患儿报告存在腹痛，此外有73%有头痛和63%表现出肌痛。腹痛并非PFAPA的特征性症状，且从未严重到需要外科干预的程度。

＃前降钙素浓度在发作期正常，该表现可能是PFAPA患者所特有的。

＃在美国相关的队列研究中，284例咽拭子培养中有28例检出A群链球菌，但是这可能提示良性的携带状态，因为抗生素治疗无效。

PFAPA综合征怎么诊断

任何年龄的患者，只有当存在所有以下表现时，才能诊断PFAPA综合征：

■ 记录到3次以上发热，每次持续时间不超过7天，且发作间隔固定。个体而言，两次发作间隔时间相同；不同个体而言，间隔时间长短不一，约3-6周，且每次发作的症状也相同。

■ 患者存在咽炎和压痛性颈部淋巴结肿大或阿弗他溃疡。

■ 生长参数和发育情况正常，健康状况良好，发作间期无症状和实验室指标异常；

■ 单剂口服泼尼松2mg/kg（最大剂量60mg）或倍他米松0.3mg/kg（最大剂量9mg）可快速缓解症状。

由于扁桃体渗出并不总是出现在发病的第1日，有时甚至到第5-7日才出现，因此PFAPA经常被漏诊或延迟诊断。在这种情况下，推荐每日进行咽部检查，直到发热的最后一日。

PFAPA综合征对糖皮质激素治疗十分敏感，大部分病例都在使用糖皮质激素治疗后数小时至一天内热退、咽炎缓解，这种对治疗的反应有助于鉴别PFAPA与其他遗传性自身炎症周期性发热综合征，可作为PFAPA的诊断标准。

除了满足以上标准之外，应评估患者有无下列表现，因为它们中任何一种情况都可以排除PFAPA综合征的诊断：

■ 中性粒细胞减少——如果发作前短期内或发作期出现中性粒细胞减少，提示周期性中性粒细胞减少（又称“周期性造血”），该病与PFAPA最相似。

■ 其他典型症状——PFAPA发作的症状较为固定，极易被看护者识别。如果大多数发作存在下列症状，应考虑其他诊断：咳嗽、鼻卡他、严重腹痛、严重腹泻、皮疹、关节炎或神经肌肉症状。

■ 发作间期急性期反应物升高——如果实验室检查发现急性期蛋白反应持续升高（如，ESR或CRP升高），提示为间歇性发作的慢性疾病，而不是真正的周期性疾病。

■ 反复发热的家族史——如果患者有周期性发热的家族史，应评估其是否为某种遗传性自身炎症综合征。

循证医学强调，对于PFAPA综合征而言，必须严格遵守诊断标准。

为了强调遵守诊断标准的重要性，Up To Date特别举了个例子：

一例患儿在8岁时，因间期不固定的反复发热发作伴阿弗他溃疡、咽炎及颈部淋巴结肿大，被诊断为PFAPA综合征，该患儿在进行扁桃体切除术后，明显缓解。然而成年后，除咽炎和口腔溃疡外，他还有包括结膜炎、肌痛、侧腰痛和腹痛在内的病情发作。这些发作持续了1-2周。他在22岁时通过遗传学分析被诊断为TNF受体-1相关性周期性综合征（tumor necrosis factor receptor-1 associated periodic syndrome, TRAPS）。

正如该启示性病例报告的编者评论所言，该患者儿童时期的发作既无周期性，也非短病程，而周期性和短病程都是PFAPA发作的特征性表现。

＃周期性发热综合征为自身炎症性综合征，多为单基因遗传，但PFAPA综合征的遗传基础、模式尚不明确，甚至既往研究已下结论：周期性发热的已知单基因病因作为PFAPA综合征病因的可能已被排除。